催产素（oxytocin）是大脑神经细胞合成、分泌的一种激素。虽然最开始发现这种激素有促进哺乳动物分娩和泌乳的作用——催产素得名于此，但近百年来围绕催产素的研究已经证明，催产素发挥着多种多样的作用。比如，参与维持机体代谢平衡和内稳态，调控社交行为、学习与记忆、调节压力和疼痛等复杂行为。一些实验显示，照护孩子、拥抱爱人、甚至撸狗撸猫等充满爱意的行为都可激发神经元释放催产素，因此这种激素有时也被称为“爱的荷尔蒙”。

催产素有助于调节社交行为，建立信任感和亲密关系（图片来源：123RF）

催产素结构并不复杂，只有9个氨基酸组成，却能执行如此多样的生理功能。这让科学家们非常好奇一个关键问题：催产素神经元如何将催产素分泌至各个脑区及外周组织，从而实现特定功能的调控？

2024年1月29日，北京大学于翔团队与合作者在神经科学权威期刊Neuron发表论文，围绕催产素神经元数量最多且投射最为复杂的脑区——下丘脑室旁核（paraventricular hypothalamic nucleus, PVH），以单细胞的精度绘制出了催产素神经元的完整形态和全脑投射图谱，为进一步理解催产素神经元调控复杂生理功能提供了详实的结构基础。

按照传统方法定义，室旁核催产素神经元简单分为两类：大细胞催产素神经元，被认为拥有复杂的轴突结构并参与中枢和外周的调控；小细胞催产素神经元，主要参与中枢自主神经调控。然而群体示踪的方法无法精细区分两类神经元的投射图谱，也无法揭示每一类群中是否存在进一步的功能与形态异质性。

新研究则通过系统性重构单神经元形态更新了人们长久以来对于室旁核催产素神经元形态结构的认知。

为此，研究人员首先构建了病毒载体（rAAV-EF1α-DIO-YPet-p2A-mGFP），在Oxytocin-ires-Cre小鼠中实现了室旁核催产素神经元的稀疏高亮标记。通过荧光显微光学切片断层成像（fMOST）对稀疏标记样本进行全脑成像，用Fast Neurite Tracer进行形态追踪，重构了264个室旁核催产素神经元的完整三维形态，从而绘制了亚微米分辨率下的单神经元全脑投射图谱。

进一步通过层级聚类和投射靶点相关性分析，研究人员揭示小鼠室旁核催产素神经元可分为投射模式互斥的两个类群：C1类和C2类。

基于系统性重构单神经元形态提出的下丘脑室旁核催产素神经元分类（右）与传统分类（左）的差别（图片来源：研究团队提供）

其中，C1类（包括177个神经元）轴突较短，且终止于正中隆起（连接下丘脑与垂体的脑区），仅有少量分支分布于下丘脑区域，且对其他脑区几乎没有投射（下图中红色所示）；C2类（包括87个神经元）轴突广泛投射至除正中隆起之外的200多个脑区，涵盖新皮质、嗅区、海马结构、皮质板下层、纹状体、苍白球、丘脑、下丘脑、中脑、脑干、脑桥、延髓、小脑和纤维束（下图中绿色所示）。每一类群又可进一步分为投射模式不同的三个亚类。

此外，C2类神经元的树突形态复杂，可延伸至室旁核以外，而C1类神经元的树突则较简单且分布在胞体附近。两类神经元的胞体位置也有一定偏好，并具有独特的转录特征与分子标志。

小鼠下丘脑室旁核催产素神经元根据单神经元投射图谱可分为C1类（红色）和C2类（绿色）（图片来源：研究团队提供）

研究作者分析指出，C1类和C2类神经元及其亚类在投射模式上的高度异质性，表明各亚类神经元可能分别执行了催产素的不同生理功能。

具体来说，正中隆起-垂体后叶是催产素向外周分泌的重要途径，因此C1类神经元应主要负责通过神经内分泌调控外周生理活动，同时其在下丘脑的投射分支可能参与中枢自主神经调控。

C2类1亚型（C2-1）神经元投射至脑干多个区域，可能参与自主神经调控、介导躯体感觉以及伤痛感觉的调控；C2-2和C2-3亚型神经元拥有复杂且精细轴突分支，全脑广泛投射，除了涵盖C2-1亚型神经元的功能之外，很可能介导社会识别、亲社会行为、学习与记忆、奖赏行为及厌恶行为等高级脑功能。脑室周围存在C2类神经元轴突分布，提示其分泌的催产素可能是脑脊液中催产素的重要来源之一。

此外，对催产素神经元树突的重构发现其分支延伸至室旁核周围核团中，可能具有整合信号输入及通过催产素的树突释放调控周围脑区的作用。

(A, B) 室旁核催产素神经元各亚类的单神经元投射图谱。(C) C1类与C2类神经元具有截然不同的投射模式。(D) C2类神经元轴突投射至脑室附近区域。（图片来源：研究团队提供）

研究作者总结说，在单细胞水平对室旁核催产素神经元的胞体、树突和轴突进行全方位的形态学分析，为下一步更好地理解催产素神经元的功能异质性奠定了详实的结构基础。尤其是两类神经元分子标记物的鉴定，将为后续特异性的分子、环路操作和功能探索提供重要参考。

该研究工作是多团队联合攻关的成果。中科院脑科学与智能技术卓越创新中心和上海科技大学博士毕业生、现北京大学生命科学学院研究助理黎胡明珠是该论文的第一作者。华中科技大学苏州脑空间信息研究院江涛是论文的共同第一作者。北京大学于翔教授、华中科技大学李安安教授、西湖实验室边文杰研究员为论文的共同通讯作者。华中科技大学骆清铭、龚辉与李安安团队，中科院遗传与发育研究所吴青峰课题组，中科院脑科学与智能技术卓越创新中心严军与许晓鸿课题组及全脑介观神经联接图谱平台中心对该研究做出了重要贡献。

参考资料：[1] Humingzhu Li et al., (2024) Single-neuron projectomes of mouse paraventricular hypothalamic nucleus oxytocin neurons reveal mutually exclusive projection patterns. Neuron Doi: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.12.022